Melanie Griffith nadal występuje w filmach, choć jej obecność na ekranie jest znacznie rzadsza niż w przeszłości. W 2017 roku zagrała u boku Ala Pacino i Evana Petersa w Piratach z Somalii, filmie biograficznym o dziennikarzu Jayu Bahadurze, a także pojawiła się w The Disaster Artist Jamesa Franco. W połowie 2018 roku Griffith postanowiła wrócić na scenę teatralną, występując w sztuce The Graduates w Laguna Playhouse w Kalifornii.
W 2020 roku Melanie wystąpiła w serialu Dirty Diana u boku Demi Moore oraz w filmie The High Note, w którym główną rolę grała jej córka, Dakota Johnson. Dodatkowo, jej były mąż, Antonio Banderas, planuje wyreżyserować melodramat pod tytułem Akil, z Griffith w roli głównej.
Jej zdrowie miało znaczący wpływ na życie, ponieważ Griffith od 2009 roku zmaga się z rakiem skóry. Często widuje się ją z licznymi siniakami, które są efektem dermabrazji—zabiegu laserowego, który pomaga usunąć komórki rakowe, pozostawiając jednak ślady na skórze. W 2018 roku Griffith opublikowała selfie, na którym wspomniała, że przeszła ostatni zabieg chirurgiczny w celu usunięcia raka skóry z twarzy. Przez wiele lat gwiazda była fanką chirurgii plastycznej, choć później wyraziła żal.
„Moja pierwsza operacja plastyczna miała miejsce około 20 lat temu, motywowana lękiem przed starzeniem się. Jednak kiedy zaczęłam czytać komentarze na temat mojego wyglądu, zdałam sobie sprawę, że popełniłam błąd, i było to bardzo bolesne. Mimo to zrobiłam wszystko, by to naprawić,” wyznała aktorka.
Melanie Griffith przeszła także okresy znikania z życia publicznego, zmagając się z uzależnieniami od narkotyków i alkoholu. Później, po kilku urazach, uzależniła się od leków przeciwbólowych. Aktorka walczyła z tymi uzależnieniami przez 30 lat, wielokrotnie trafiając do ośrodków rehabilitacyjnych i uczęszczając na specjalistyczne kursy, by je przezwyciężyć.
Mimo tych trudności, Griffith nie porzuciła idei znalezienia miłości i budowania relacji. Była czterokrotnie zamężna, dwukrotnie z aktorem Donem Johnsonem. Ma czwórkę dzieci z byłymi mężami: syna Alexandra Bauera ze Stevenem Bauerem, córkę Dakotę Johnson i pasierba Jessego Johnsona z Donem Johnsonem oraz córkę Stellę Banderas z Antonio Banderasem. Melanie utrzymuje dobre relacje z ojcami swoich dzieci. „Wszyscy trzej są moimi przyjaciółmi. Kocham ich całym sercem,” podzieliła się aktorka.
Griffith uwielbia swoje dzieci i wierzy, że ważne jest utrzymywanie bliskiej więzi z nimi. „Zawsze starałam się spędzać z moimi dziećmi jak najwięcej czasu i nadal to robię. Rozmawiam z nimi o wszystkim,” zauważyła Griffith. W lipcu 2023 roku zrobiła sobie nowy tatuaż na ich cześć, zastępując stary z lat 90., który był poświęcony Antonio Banderasowi. Nowy tatuaż zawiera imiona jej czwórki dzieci, ułożone w stylu krzyżówki.
